Die Phenylketonurie (PKU) und BH4-Mangel-Erkrankungen sind beides angeborene Stoffwechselstörungen, bei denen die Konzentration der Aminosäure Phenylalanin im Blut erhöht ist. Zusammen gehören sie zur Gruppe der Hyperphenylalaninämien (HPA), der häufigsten vererbbaren Störung des Aminosäurenstoffwechsels. Unbehandelt können sie zu chronischer Enzephalopathie und verschiedenen neurologischen Symptomen führen.
Beide Erkrankungen werden in der Regel im Rahmen des Neugeborenenscreenings erkannt. Bei frühzeitig einsetzender Behandlung mit einer phenylalaninarmen Diät ist die Prognose der PKU heute meist gut und eine weitgehend normale Entwicklung möglich. Bei BH4-Defiziten ist zusätzlich eine spezifische Therapie erforderlich, da in der Regel auch der Neurotransmitterstoffwechsel betroffen ist.
Die Phenylketonurie beruht auf einem Defekt des Enzyms Phenylalaninhydroxylase (PAH). Dieses Enzym katalysiert die Hydroxylierung von Phenylalanin zu Tyrosin. Bei verminderter oder fehlender Enzymaktivität kann Phenylalanin nicht ausreichend abgebaut werden.
Infolge dessen reichert sich Phenylalanin im Blut an und es kommt zu einer Hyperphenylalaninämie. Erhöhte Phenylalaninspiegel wirken neurotoxisch und können insbesondere die Entwicklung und Funktion des Gehirns beeinträchtigen. Unbehandelt entwickeln sich in den ersten vier Lebensmonaten neurologische Symptome.
Dazu gehören psychomotorische Entwicklungsverzögerung, muskuläre Hypertonie, Hyperreflexie und Krampfanfälle. Ekzematöse Hautveränderungen werden häufig beobachtet. Viele Patienten haben aufgrund eines verminderten Melaninstoffwechsels helle Haare, helle Haut und blaue Augen. Über alternative Stoffwechselwege wird Phenylalanin zu Phenylbrenztraubensäure, Phenylessigsäure und Phenylmilchsäure abgebaut. Die Ausscheidung dieser Substanzen, insbesondere von Phenylessigsäure, kann einen charakteristischen „mäuseurinartigen“ Geruch von Körper und Urin verursachen.
Deutlich seltener als die PKU sind Hyperphenylalaninämien, die durch Störungen des Kofaktors Tetrahydrobiopterin (BH4) verursacht werden (ca. 1–2 % der Hyperphenylalaninämien). BH4 ist nicht nur für die Aktivität der Phenylalaninhydroxylase erforderlich, sondern auch für die Synthese wichtiger Neurotransmitter wie Dopamin und Serotonin. Daher führen BH4-Defekte häufig bereits im Neugeborenenalter zu ausgeprägten neurologischen Störungen.